Ксаномелин против шизофрении
Нейролептики, которые массово применяются сейчас, воздействуют преимущественно на дофаминергическую систему. Такие препараты облегчают состояние больных, но не лишены недостатков.
В отличие от классических антипсихотиков, ксаномелин стимулирует мускариновые холинорецепторы, воздействуя главным образом на два их подтипа − М1 и М4. При этом, по последним данным, в дозах, используемых для лечения шизофрении, ксаномелин не оказывает заметного прямого действия на дофаминовые или серотониновые рецепторы.
Из истории вопроса
В 1980-е годы компания Novo Nordisk совместно с Eli Lilly создала новое соединение и в 1993 году его запатентовала. Изначально препарат предназначался для лечения болезни Альцгеймера. Одновременно ксаномелин показал потенциал в терапии шизофрении — так начались клинические исследования в этом направлении. Однако они оказались неудачными: сильные побочные эффекты в области ЖКТ вынудили прекратить дальнейшие разработки. Годы спустя была предложена идея комбинации ксаномелина с веществом, способным нейтрализовать его действие вне мозга, — троспия хлоридом. Эта молекула блокирует периферические мускариновые рецепторы в кишечнике, не проникая в мозг и тем самым устраняя побочные эффекты ксаномелина. Так появился препарат Кобенфи.
Кобенфи: достоинства…
Препарат Кобенфи изучался в ходе рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований EMERGENT, охвативших более 1250 пациентов. На момент одобрения FDA были завершены EMERGENT-1 (фаза 2), а также EMERGENT-2 и -3 (исследования фазы 3) продолжительностью 5 недель. Препарат облегчал как позитивные, так и негативные симптомы шизофрении, показав большее снижение общего балла по шкале PANSS по сравнению с плацебо.
Данные о долгосрочных исследованиях получены в рамках EMERGENT-4 (n = 152) и EMERGENT-5 (n = 566). Зафиксировано устойчивое облегчение симптомов шизофрении в течение 52 недель. При этом EMERGENT-4 проводилось на пациентах, принимавших участие в EMERGENT-2 или -3, а EMERGENT-5 включало больных, ранее получавших другую антипсихотическую терапию со стабильными симптомами на фоне лечения.
Компания Bristol Myers Squibb планирует представить новые данные о терапии шизофрении, а также результаты КИ по лечению психоза при болезни Альцгеймера.
Первый метаанализ публикаций, касающихся комбинации ксаномелин + троспия хлорид, провела группа ученых из университета Оттавы (базы данных MEDLINE, EMBASE, Cochrane, PsycINFO) осенью 2024 года. Исследователи (Николас Фабиано, Стэнли Вонг, Карл Чжоу с соавторами) выполнили систематический обзор, соответствующий PRISMA 2020, с метаанализом случайных эффектов безопасности и эффективности комбинации в рандомизированных контролируемых исследованиях у пациентов с шизофренией.
Помимо доказанной эффективности в сравнении с плацебо, авторы в ходе сравнительного анализа установили превосходство комбинации ксаномелин + троспия хлорид над другими антипсихотиками в лечении острых приступов шизофрении. Так, выраженность эффекта по общим и позитивным симптомам по шкале PANSS была выше, чем по медианным показателям для антипсихотиков первого и второго поколений. При этом препарат оказался близок к оланзапину и рисперидону. Выраженность эффектов для негативных симптомов по шкале PANSS сопоставима с медианными значениями антагонистов дофаминовых рецепторов. Окончательные выводы о сравнительной эффективности Кобенфи могут быть сделаны только в результате прямых исследований по сопоставлению этого препарата с другими нейролептиками.
… и недостатки
Несмотря на включение в состав препарата троспия хлорида, негативные эффекты на ЖКТ полностью нивелировать не удалось. У пациентов наблюдается высокий риск развития тошноты и умеренный — рвоты. По мнению авторов метаанализа, данный побочный эффект может отчасти объяснять отсутствие набора веса на фоне приема препарата. Авторы подчеркивают необходимость мониторинга долгосрочной переносимости и соблюдения режима приема комбинации в неэкспериментальных условиях.
Препарат не лишен и других изъянов.
Во-первых, он выпускается в капсулах. На рынке антипсихотиков существуют значительно более удобные формы, например, диспергируемые таблетки или инъекционные формы пролонгированного действия.
Во-вторых, его необходимо принимать дважды в день натощак. Это может быть непросто для человека с психическим заболеванием, но прием вместе с пищей снизит эффективность препарата. Как следствие, нейролептик потенциально может характеризоваться низкой комплаентностью.
Заметим, что компания AbbVie проводила клинические исследования препарата эмраклидин. Механизм его действия также реализуется через мускариновые рецепторы, но схема приема более удобна — 1 раз в день перорально. Однако в ноябре 2024 года AbbVie сообщила, что эмраклидин не достиг своей основной конечной точки в двух КИ фазы II, что оставило под вопросом будущее препарата на рынке антипсихотиков.
Еще один недостаток Кобенфи — высокая стоимость. Месячный курс терапии без скидки – 1 850 долл. США, годовой — 22 200.
Наконец, в апреле 2025 г. Bristol Myers Squibb объявила, что Кобенфи не достиг статистически значимого эффекта в ключевом исследовании ARISE (фаза 3), где изучался как дополнительная терапия при шизофрении на фоне уже применяемых атипичных антипсихотиков. Эти результаты вызвали опасения среди аналитиков, что потенциал препарата может быть более ограниченным, чем ожидалось.
Расширение показаний в качестве дополнительного средства лечения шизофрении не удалось. Поэтому неясно, насколько широким будет применение препарата у разных категорий пациентов. В настоящее время он может назначаться только в качестве монотерапии.
Что дальше
Мускариновая модуляция все еще остается в значительной степени неизученной и, вероятно, не является идеальным решением для терапии шизофрении. По оценкам экспертов GlobalData, препараты, воздействующие на дофаминовые рецепторы, в ближайшее время сохранят лидирующие позиции. Аналитики Towards Healthcare прогнозируют, что к 2030 году объем рынка нейролептиков достигнет 30 млрд долл. США, а продажи Кобенфи составят порядка 2 млрд.
Сейчас препарат Кобенфи представлен только в США, но планируется его выход на европейский рынок. Bristol Myers Squibb планирует запустить препарат в Великобритании в 2026 году по цене, сопоставимой с американским рынком.
В начальной стадии находятся разработки российских препаратов с уникальными механизмами действия, отвечающими новым представлениям о природе психических заболеваний, включая шизофрению. Однако до клинических исследований им пока далеко.